제일엔도내과의원

제2형 당뇨병의 새로운 치료 가이드라인

　본지는 보령제약의 후원으로 당뇨병을 중심으로 한 내분비대사질환에 대한 증례 해설과 새로운 임상 지식, 치료 지침을 다루어 임상 진료에 도움으로 주고, 지속적인 의학교육에 이바지하고자 본 내분비대사 CME를 마련한다.
　본 내분비대사 CME는 가톨릭의대 강성구 교수님을 편집위원장으로 연 3회 진행된다.

편집위원장

	강 성 구 가톨릭의대 교수 성가병원 내분비대사내과

[목 차]

► 항혈소판제는 모든 환자에게 투여하는 것이 좋은가?
► TG 조절은 어느 정도로 해야 하나?
► LDL 콜레스테롤 조절은 어느 정도로 해야 하나?
► 당뇨병 환자에서 고혈압 관리
► 심혈관 합병증이 동반된 당뇨병 환자에서 혈당 조절은 어느 정도로 해야 하나?
► 처음 진단된 당뇨병 환자에서 혈당조절은 어느 정도로 해야 하나?
► 새로운 치료 지침의 배경은 무엇인가?

새로운 치료 지침의 배경은 무엇인가?

	김 선 우 성균관의대 교수 강북삼성병원 내분비대사내과

　제2형 당뇨병(이하 당뇨병)의 치료 목적은 심혈관계 합병증의 예방이다. 당뇨병 치료가 합병증 예방에 어느 정도 효과적인가를 알아보기 위한 대규모 연구 결과를 근거로 당뇨병 치료의 지침이 결정되어 왔다. UKDPS와 STENO 2는 비교적 당뇨병 초기부터 치료를 시작한 연구이며, 이와 대조적으로 ACCORD, VADT, ADVANCE 등은 당뇨병 이환기간이 약 10년 경과한 환자들을 대상으로 한 연구이다. 이들 연구 이외에도 당뇨병 예방에 관한 연구, 내당능 장애를 대상으로 한 심혈관질환 발생에 관한 연구 등을 통하여 당뇨병 치료 지침이 변경되어 왔다. 다음은 이러한 치료 지침의 배경이 되는 결과를 간략하게 정리하였고,이를 근거로 강조되고 있는 당뇨병 치료원칙을 열거하였다.

1. 당뇨병 치료는 조기에 할수록 유리하다.
　여러 연구에서 강조되고 있는 것은, 치료를 늦게 시작하면, 적극적인 치료를 하여도 합병증 예방에 한계가 있다는 것이다(legacy effect). 따라서 혈당이 목표보다 높아지기 전에 또는 처음부터 병합요법을 하는 것이 좋다(proactive management). 특히 당뇨병 전 단계부터 적극적인 치료를 하는 것이 당뇨병 예방은 물론 심혈관 위험을 감소시킨다. 대사증후군을 한 개의 독립된 질환으로 볼 수는 없으나 각각의 구성 요소에 대한 적극적인 치료가 필요하다.

2. 당뇨병 치료에는 고혈압과 이상지질혈증의 치료가 반드시 동반되어야 한다.
　혈당 조절과 함께 고혈압, 이상지질혈증의 조절은 필수 요소이며 세 가지를 모두 적극적으로 조절하는 경우(multifactorial approach) 관습치료 군에 비해 50% 이상 심혈관 위험을 줄일 수 있다.

3. 인슐린 치료를 늦추지 말아야 한다.
　조기 인슐린 치료가 적극적으로 권장되는 근거 중의 하나는 현재 인슐린 유사체가 과거 인슐린에 비하여 저혈당과 체중 증가의 부작용을 줄였으며 주사 용량의 결정, 주사 방법의 편의성이 향상되었기 때문이다.

4. 일생동안 인슐린 저항에 대한 치료가 반드시 필요하다.

5. 새로운 치료제(GLP-1 analogue, DPP-IV inhibitor)를 이용한다.

6. 항혈소판제의 치료가 필요하다.
　당뇨병의 합병증은 당뇨병의 발생 단계 이전부터 시작한다<그림 1>.

따라서 당뇨병의 치료는 빠를수록 좋고 고혈당과 함께 고혈압, 이상지질혈증을 함께 적극적으로 치료하여야 한다.

처음 진단된 당뇨병 환자에서 혈당조절은 어느 정도로 해야 하나?

	박 성 우 성균관의대 교수 강북삼성병원 내분비대사내과

　"처음 진단된 당뇨병 환자에서 혈당 조절은 어느 정도로 해야 하는가?" 이전에는 비교적 간단한 대답거리였지만, 2008년부터 제시된 대규모 연구 결과 이후에는 많은 사람들이 쉽게 이야기할 수만은 없다.
　2008년 New England Journal of Medicine 6월호부터 당뇨병관련 중요한 연구 결과들이 소개되었다. ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in disbetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Diabease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial)의 3편의 논문이 가져다 주는 결과는 무척이나 혼란스럽다<그림 2>.

　이 연구들은 대상자들의 유병기간, 치료방법, 목표 등은 달랐지만 집중 치료군과 일반적인 치료의 대조군으로 나누어 여러 가지 합병증 지표를 관찰하였다. 결과를 살펴보면, 미세혈관 합병증의 경우 ADVANCE 연구에서는 알부민요증이 새로 발생하거나 악화되는 위험도를 유의하게 감소시켰지만, VADT 연구에서는 어느 미세혈관 합병증의 개선 효과도 관찰할 수 없었다. 또한 사망률과 심혈관계 위험도에 대한 결과도 ADVANCE, VADT 모두 유의한 차이를 발견할 수 없었고, 심지어는 ACCORD 연구에서는 사망률 증가로 연구가 조기 종료되었다.
　이런 대규모 연구에서 보여주는 결과를 바탕으로 적극적인 혈당 조절은 저혈당의 빈번한 발생 및 치료에 따른 체중 증가 등의 원인으로 심혈관계 위험을 줄이지 못하고 사망률을 증가시킬 수 있다고 생각할 수 있다.
　그러나, 앞의 임상연구를 조금 분석해 보면 다른 이유들을 생각할 수 있다. 사망률의 증가를 보인 ACCORD 연구에서도 이전에 심혈관계 이벤트가 없거나, 당화혈색소가 8.0% 이하의 대상에서 분석을 해보면 사망률 증가없이 일차 지표들의 개선을 확인할 수 있다.
　또 한가지 당뇨병 관련 임상연구의 고전이라고 할 수 있는 제1형 당뇨병 대상 연구인 DCCT (Disbetes Control and Complication Trial)와 제2형 당뇨병 대상 연구인 UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) 연구를 보면 당뇨병 처음 진단 후에 집중 혈당 치료군과 대조군을 비교 관찰한 결과 집중 치료군이 미세혈관 합병증은 유의하게 감소시킬 수 있다는 것은 너무나 잘 알 수 있다. 그러나, 사망률 및 대혈관 합병증을 줄일 수 있다는 것은 증명하지 못했다.
　그러나, 2008년 10월에 발표된 UKPDS 연구는 연구 종료 후 10년 추적관찰한 결과를 볼 수 있다. 이 결과는 놀랍게도 연구 종료 후 혈당은 같은 수준으로 유지가 되었지만, 초기 집중 치료군에서 보였던 미세혈관 합병증의 개선 효과를 그 10년 후까지 보여주었다. 그뿐 아니라 연구 종료 당시 볼 수 없었던 당뇨병관련 사망, 심근경색, 모든 원인에 의한 사망에 유의한 개선 효과를 보였다<그림 3>.

　이런 결과는 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 DCCT의 추적 연구인 DCCT/EDIC (The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study) 연구에서도 관찰할 수 있다.
　앞선 3편의 연구 결과와 DCCT, UKPDS 추적 관찰 연구를 살펴보면 가장 큰 차이점은 당뇨병의 유병기간이다. 또한 당뇨병의 혈당 수준이 낮을수록, 나이가 어릴수록, 합병증이 동반되지 않을수록 혈당의 집중 치료는 미세혈관 및 대혈관 합병증의 예방 및 치료에 많은 도움을 줄 수 있다.
　현재까지 많은 임상연구 결과를 토대로 살펴보면 몇 가지로 요약할 수 있다.
　첫째, 개별화된 치료 계획을 세워야 한다
　둘째, 당뇨병의 이환기간이 짧고, 기대여명이 길고, 심혈관질환이 없는 사람들은 가능한 철저한 혈당 조절을 권고할 수 있다.
　셋째, 치료 중 가능한 저혈당 발생 및 체중 증가를 최소화한다.
　넷째, 심한 저혈당 경력이 있거나, 기대여명이 짧고, 합병증이 진행된 경우 등은 혈당은 가능한 범위로 조절하고 관련 위험 요인인 혈압, 고지혈증, 흡연 등의 다른 위험인자를 철저히 조절한다. 다시 처음 질문으로 돌아가서 "처음 진단된 당뇨병 환자에서 혈당 조절은 어느 정도로 해야 하는가?" 즉, 처음 진단된 당뇨병 환자의 경우에는 부작용 발생을 최소화하면서 당화혈색소를 7.0% 미만으로 조절하고, 젊고 심혈관질환이 없는 경우에는 그보다 더 낮은 범위를 목표로 치료하는 것이 바람직하겠다.

심혈관 합병증이 동반된 당뇨병 환자에서 혈당 조절은 어느 정도로 해야 하나?

	박 태 선 전북의대 교수 전북대병원 내분비대사내과

　2008년 발표된 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 임상연구와 2009년 발표된 VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) 임상연구는 지금까지 우리가 생각해왔던 것과는 사뭇 다른 결과를 발표하였다<그림 4>.

　즉 40세 이상이고 관상동맥질환을 가지거나, 55세 이상이고 심혈관질환 위험인자를 가진 진행된 당뇨병 환자군(ACCORD)과 6개월 전에 심혈관질환의 기왕력이 없고 진행된 울혈성 심부전, 심한 협심증 또는 간이나 신장 기능부전이 있는 환자군(VADT)에서 목표 당화혈색소를 6% 미만으로 조절할 경우 모든 치명률, 심혈관 치명률이 높아진다고 발표하였다. 이와는 반대로 55세 이상이며 대혈관 또는 미세혈관 합병증의 기왕력 또는 1개 이상의 심혈관 위험인자를 가진 진행된 환자군에서는 6.5% 미만으로 조절할 경우 모든 사망률과 심혈관계 사망률이 호전된다는 발표를 하였다.
　이러한 상반된 발표는 당뇨병을 관리하는 의사는 물론 환자들에게까지 혼란을 야기시키고 적절한 혈당 조절에 대한 논란을 불러일으켰다. 그러나, 이러한 임상연구의 결과를 환자들에게 바로 적용하는 것은 성급한 일이다. 이러한 임상연구가 동일한 조건의 환자군에서 동일한 조건의 중재요법으로 시행된 것이 아니기 때문에 이러한 결과의 해석에 대해 주의를 해야 하기 때문이다.
　그렇지만, 지금까지 발표된 대규모 임상연구는 제2형 당뇨병 환자의 관리에 있어 변화의 필요성은 강조하고 있다. 의사들은 환자들의 참살이와 건강한 생활 습관, 예방적 관리와 심혈관계 위험인자의 감소에 우선 순위를 두어야 한다. 동반질환을 가진 환자에 대해 의사들은 심리적, 재정적으로 환자를 질리게 하는 혈당 관리 중재요법을 피해야 한다.
　왜냐하면, 질병중심적인 엄격한 목표는 매우 복잡하고 번거로운 치료방법을 사용해야 하고, 이는 환자를 지치게도 하고, 지키지도 못하게 하면서 경제적 부담까지 주기 때문이다. 따라서 혈당 조절 노력은 각각의 환자마다 개별화된 적절한 당화혈색소 목표치를 정하여 꼭 달성할 수 있도록 하는 것이 더 중요하다.

당뇨병 환자에서 고혈압 관리

	이 형 우 영남의대 교수 영남대병원 내분비대사내과

　심혈관질환은 당뇨병 환자에서 질병 이환과 사망률 및 의료비 지출의 중요한 원인이 되는 것으로 알려져 있으며, 이를 조기에 진단하여 진행과 증상 발생을 예방하는 방법에 대한 많은 연구가 있어왔다.
　당뇨병 환자들은 고혈압, 고지혈증과 같은 질환이 동반될 가능성이 높은데 이러한 질환들은 심혈관질환의 위험인자로 이미 잘 알려져 있다. 특히, 당뇨병 환자에서 고혈압의 유병률은 일반인에 비해 2배 이상 높고 환자의 60% 정도에서 고혈압이 동반된다고 알려져 있다. HDS (The Hypertension in Diabetes Study) 연구에 의하면 당뇨병 환자에서 고혈압이 동반된 경우 정상혈압의 당뇨병 환자에 비해 심혈관질환의 발생률 및 사망률이 약 2배 이상 증가하였고, Swedish G먙teborg 연구에서는 고혈압 환자에 비해 고혈압과 당뇨병이 함께 동반된 환자에서 심혈관질환이 발생할 위험이 66% 더 높은 것으로 나타났다.
　그리고, UKPDS 연구에서 철저한 혈당 조절만으로는 대혈관 합병증을 예방할 수 없었으며, 혈당과 혈압 조절을 함께 할 경우 대혈관 합병증을 비롯한 당뇨병 합병증의 발생 위험을 낮추는데 부가적인 효과를 보였다. 이후 발표된 HOT, micro-HOPE 및 최근의 Steno 2 연구 등에서는 혈당 조절과 함께 고혈압, 고지혈증 등 동반된 질환들을 적극적으로 치료했을 때 심혈관질환의 발생 및 사망률을 감소시킬 수 있었다. 더불어 UKPDS 81에 따르면 당뇨병의 초기의 적극적인 조절로도 장기적인 심혈관질환의 예방 효과를 얻을 수 있었으나, 혈압의 조절은 지속적으로 조절되지 않으면 심혈관질환의 발생을 예방할 수 없는 것으로 나타나 당뇨병 환자에서 적극적이고 지속적인 혈압 조절이 필요할 것으로 생각된다.
　한편, 당뇨병 환자에서 고혈압이 동반될 경우 심혈관질환 외에도 당뇨병성 신증과 망막병증 등의 발생과 경과에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서, 당뇨병 환자에서 고혈압의 선별검사 및 진단과 치료가 중요할 것으로 생각된다.
　2009년 미국당뇨병학회의 권고사항을 중심으로 살펴보면 당뇨병 환자에서 고혈압은 수축기 혈압이 130 mmHg 이상이거나 이완기 혈압이 80 mmHg 이상인 경우 반복적인 측정을 통해 진단하도록 권장하고 있다. 역학연구에 따르면 혈압이 115/75 mmHg를 초과할 경우 이미 심혈관질환의 발생 위험이 증가하며, 여러 무작위 임상 연구에서 140/80 mmHg 이하로 혈압을 조절할 때 심혈관질환 및 당뇨병성 신증의 발생위험을 낮출 수 있었다.
　이러한 결과를 바탕으로 미국당뇨병학회 및 대한당뇨병학회에서는 당뇨병 환자에서 고혈압을 치료할 때 130/80 mmHg 이하로 유지하되, 현성 단백뇨가 동반된 경우에는 125/75 mmHg 이하로 조절하도록 권장하고 있다<그림 5>.

　수축기 혈압이 130-139 mmHg이거나 이완기 혈압이 80-89 mmHg인 경우에는 저염분식이, 체중감량, 충분한 야채와 과일섭취, 저지방식이, 알코올 섭취 감소 등과 같은 식이요법과 운동요법 등의 생활습관개선을 최대 3개월 가량 시도할 수 있으며, 그럼에도 불구하고 혈압이 조절되지 않을 때에는 약물 치료를 시행해야 한다. 그러나, 진단 당시 140/90 mmHg 이상의 심한 고혈압인 경우에는 생활습관 개선과 함께 즉시 약물 치료를 시작해야 한다.　당뇨병 환자에서 ACE (angiotensin converting enzyme) 억제제, ARB (angiotensin receptor blocker), calcium channel blocker, beta-blocker, 이뇨제 등과 같은 항고혈압제를 사용할 때 심혈관질환의 발생 위험이 감소하는 것은 잘 알려져 있다. 특히, 많은 연구에서 당뇨병 환자에서 RAS (renin-angiotensin system) 억제제인 ACE 억제제를 사용하는 경우 심혈관질환의 발생 및 사망률이 감소되었고 울혈성 심부전이 동반된 당뇨병 환자에서 ARB를 사용한 경우 심혈관질환의 발생이 감소하였다.
　또한 당뇨병성 신증 환자에서 ACE 억제제와 ARB는 단백뇨를 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 ACE 억제제가 심혈관질환의 발생을 줄이는데 크게 영향을 주지 못하며, 대신 저용량의 thiazide를 사용하였을 때 심혈관질환을 감소시킬 수 있었다는 보고도 있다. 최근 발표된 ADVANCE 연구에서는 ACE 억제제(perindopril)와 이뇨제(indapamide)의 fixed dose combination 제제 사용이 미세혈관 및 대혈관 합병증의 발생뿐 만 아니라 심혈관질환과 전체 사망률을 감소시킬 수 있었다.
　이러한 연구들을 바탕으로 현재 ACE 억제제 혹은 ARB 등의 약제가 당뇨병 환자에서 동반된 고혈압을 치료하는데 우선적으로 사용하도록 권장되고 있으며, ACE 억제제와 ARB의 사용에도 목표 혈압에 도달하지 못한 경우에는 추가적으로 GFR이 30 mL/min/1.73㎡ 이상인 경우에는 thiazide 이뇨제를, 30 mL/min/1.73㎡ 미만인 경우에는 loop 이뇨제의 사용을 고려할 수 있다.
　당뇨병이 동반된 고혈압 환자에서 목표혈압에 도달하기 위해서는 2가지 혹은 3가지 이상의 약제 사용이 필요한 것으로 알려져 있다. ACE 억제제, ARB 혹은 이뇨제를 사용하는 경우에는 혈중 칼륨과 신장 기능의 모니터가 필요하다. 만성 고혈압을 가진 임신성 당뇨병 환자 혹은 현성 당뇨병 산모에서는 태아의 발육과 산모의 건강을 위해 혈압을 110-129/65-79 mmHg로 조절하도록 해야 하며, 이때 ACE 억제제와 ARB는 임신 중 절대금기이다. 임신 중 안전하다고 알려진 고혈압 약제에는 methyldopa, labetalol, diltiazem, clonidine, prazosin 등이 있으며 장기간의 이뇨제 사용은 양수의 감소와 자궁-태반 사이의 혈류량을 감소시킬 수 있어 조심하여야 한다.

LDL 콜레스테롤 조절은 어느 정도로 해야 하나?

	배 학 연 조선의대 교수 조선대병원 내분비대사내과

　LDL이 죽종형성 과정에서 중요한 요소이고, LDL 콜레스테롤 저하가 관상심장질환과 뇌졸중의 위험을 감소시킨다는 결과에 근거하여 당뇨병 환자에서 심혈관질환 발생을 감소시키기 위해 1차적으로 LDL 콜레스테롤을 감소시키기 위한 치료를 시행하는 것은 일반적이다.

1. 미국당뇨병학회의 지단백 관리에 대한 권장안<그림 6>

　심혈관질환이 있는 경우와 심혈관질환은 없으나, 당뇨병과 이상지질혈증 등 다른 위험요소를 1개 이상 가진 경우 최고(highest)위험군으로 정의하고, 권장되는 치료목표는 LDL 콜레스테롤 ＜ 70 mg/dL, 비 HDL 콜레스테롤 ＜ 100 mg/dL, apo B 80 mg/dL 이다.
　당뇨병이나 심혈관질환은 없으나 흡연, 고혈압, 미성숙 관상동맥질환의 가족력과 같이 주요 심혈관질환 위험인자를 2개 이상 갖은 경우와 다른 위험인자가 없는 당뇨병 환자의 경우 고(high)위험군으로 정의하며, 이들에서 권장되는 치료목표는 LDL 콜레스테롤 ＜ 100 mg/dL, 비 HDL 콜레스테롤 ＜ 130 mg/dL, apo B 90 mg/dL 이다.
　환자의 연령, 기대수명, 위험요소들의 심각성, 약물상호작용, 개인의 위험과 치료의 이점에 대한 평가를 통하여 이러한 목표는 개별화되어야 한다.

2. 대한당뇨병학회 진료지침

　1) 당뇨병 환자의 혈중 지질이상은 적극적으로 교정해야 하며, 다음과 같은 목표로 조절하도록 한다.
　1-1. LDL 콜레스테롤 ＜ 100 mg/dL
　1-2. 중성지방 ＜ 150 mg/dL
　1-3. HDL 콜레스테롤 ≥ 40 mg/dL

　2) 심혈관질환이 있는 당뇨병 환자의 경우 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dL 미만으로 조절한다.

　3) 당뇨병 환자의 혈중 지질검사(총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 중성지방, 계산된 LDL 콜레스테롤)는 당뇨병 진단 시 및 매년 하는 것을 권한다.

TG 조절은 어느 정도로 해야 하나?

	궁 성 수 충북의대 교수 충북대병원 내분비대사내과

　Hypertriglyceridemia는 제2형 당뇨병 환자에서 흔히 발견되는 이상지혈증으로, LDL 입자의 크기 감소 및 숫자 증가, HDL2의 감소가 동반된다. LDL 입자의 숫자는 LDL-C 농도보다 심혈관질환(cardiovascular disease, CVD) 발생 가능성을 더 잘 반영하며, LDL 입자의 크기가 작을수록 동맥경화증을 더 잘 발생시킨다. HDL 감소는 CVD 발생과 역 상관 관계에 있다. 따라서 hypertriglyceridemia에 동반되어 나타나는 작은 LDL 입자의 숫자 증가와 HDL-C 감소는 중요한 의미를 갖는다.
　많은 연구에서 hypertriglyceridemia는 CVD 발생과 연관성이 있음이 확인되었다. 그러나 여러 연구에서 hypertriglyceridemia에 동반되는 HDL-C 감소 및 LDL 입자 크기 감소에 의한 CVD 발생 위험을 보정하고 분석하면 hypertriglyceridemia 자체에 의한 CVD 발생 위험은 없음을 보고하였다. 또한 여러 연구에서 약물 치료로 증가한 TG (triglyceride) 값을 낮추는 것이 독립적으로 CVD 발생을 낮춘다는 것을 제대로 증명하지 못하였다. 따라서 hypertriglyceridemia가 CVD를 유발하는지 혹은 동반된 HDL-C 감소 및 LDL의 크기 감소에 의한 간접적인 효과인지에 대하여는 논란이 많다. 이러한 이유로 현재까지 소개된 여러 이상지혈증 진료 지침에서 적정 TG 농도에 대한 일치된 의견은 없다.
　Adult Treatment Panel III (ATP III)는 이상지혈증 치료 시 혈중 TG 농도의 구체적인 목표 수치를 제시하지 않고 있으며, hypertriglyceridemia에 의한 지단백 변화의 일부를 반영하는 non-HDL-C을 2차 치료 목표로 정하였다. non-HDL-C의 목표 수치는 LDL-C보다 30 mg/dL 높은 수치이다.

LDL-C과 Residual CVD 위험도

　제2형 당뇨병 환자의 가장 흔한 사망원인은 CVD이며 이상지혈증은 CVD 발생에 매우 중요한 역할을 하는 위험인자이다. 여러 종류의 이상지혈증 중 높은 LDL-C 농도는 가장 중요한 단일 위험인자이며, 약물 치료 등으로 LDL-C 농도를 낮추면 CVD 발생이 감소함이 잘 알려져 있다. 따라서 모든 이상지혈증 진료지침은 LDL-C 농도를 목표 수치 이하로 낮추는 것을 일차 치료목표로 정하고 있다. 그러나 약물 치료 등으로 LDL-C 농도를 목표수치 이하로 충분히 낮추어도 모든 환자에서 CVD를 예방할 수 있는 것은 아니며 잔여 CVD 위험도가 있다. 이것은 LDL-C이 동맥경화증을 유발할 수 있는 모든 cholesterol-carrying lipoprotein (VLDL, IDL, chylomicron 과다 및 HDL-C 부족)의 위험도를 반영하지 못하기 때문이다. 이러한 현상은 당뇨병 같이 대사증후군이 동반된 환자와 스타틴 치료 중인 환자에서 더 뚜렷하다. 따라서 LDL-C보다 정확하게 CVD 발생 가능성을 예측하거나, 추가적인 예측 기능이 있는 지표가 필요하다.

Residual Risk의 지표: Non-HDL-C 과 Apo B

　Non-HDL-C 및 apo B는 여러 연구에서 LDL-C보다 더 정확하게 CVD 발생 가능성을 예측할 수 있음이 보고되었다.
　Non-HDL-C 농도는 혈청 총 cholesterol 농도에서 HDL-C 농도를 뺀 값으로 LDL-C과 혈청 내 CVD를 유발하는 모든 lipoprotein을 포함한다. Non-HDL-C의 우수한 CVD 위험도 반영은 복합 이상지혈증이나(TG와 LDL-C 증가), 당뇨병과 같이 LDL 입자의 크기가 작고 밀도가 높은 환자 및 statin으로 치료를 하고 있는 환자에서 더 뚜렷하게 관찰된다
　Apo B는 동맥경화증을 유발하는 모든 지단백에서 발견되며, 혈청 apo B 농도는 이런 지단백에 의한 CVD 위험도를 반영한다. Apo B 측정은 비 공복 상태에서도 가능하며 표준화되었지만 아직은 널리 검사되고 있지는 않다. 여러 연구에서 apo B 농도는 LDL-C이나 non-HDL -C에 비하여 더 좋은 CVD 예측 인자로 분석되었으며, 특히 statin 치료를 받고 있는 사람에게서 더 좋은 예측도를 보여주었다. 이러한 연구들은 이상지혈증 치료 시 우선 LDL-C를 목표로 치료하고 그 후에는 non-HDL-C과 apo B 농도를 측정하여 잔여 CVD 위험도를 예측하고, 추가 치료의 필요성을 결정하는 것이 효과적인 치료 방침이라고 보고하고 있다. 이러한 결과는 모든 연구에서 일치하는 것은 아니지만 당뇨병 혹은 대사증후군 있는 환자의 경우에는 매우 적절한 치료 방침일 가능성이 있다.

당뇨병의 특징적인 이상지혈증의 치료 목표

　제2형 당뇨병 환자의 경우 LDL-C 농도는 정상인과 비슷하지만 TG 농도가 높고 HDL-C 농도가 낮으며 LDL 입자의 크기가 작아 이러한 지질 이상을 교정해 주면 LDL-C 농도 조절에 의한 효과에 추가적으로 CVD 위험도를 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
　그러나 이러한 치료의 효과에 대한 연구는 statin을 이용해 LDL-C 농도를 낮춘 연구와 비교해 적으며 치료 효과도 제한 적이다. 이러한 이유로 2001년도에 발표된 ATP III 치료지침은 LDL-C을 일차 치료 목표로 하고 목표 수치 이하로 낮춘 후에, 대사증후군이 동반되었거나 TG 농도가 200 mg/dL 이상이면 non-HDL-C을 이차 목표로 하고 있다. 한편 미국당뇨병학회는 당뇨병 환자에서 바람직한 혈청 TG 농도 및 치료 목표를 150 mg/dL 미만으로 규정하고 있다.

맺음말
　제2형 당뇨병 환자에서 흔히 관찰되는 hypertriglyceridemia가 CVD를 유발하는 독립 위험 인자인가에 대하여는 많은 논란이 있다.
　Statin을 이용한 LDL-C 치료와는 달리 hypertri-glyceridemia 치료 효과에 대한 연구는 많이 시행되지 못하였으며, 연구 결과도 약간의 효과부터 효과 없음 까지 다양하다. 그러나 hypertriglyceridemia는 작고 많은 수의 LDL 입자 및 낮은 HDL-C 농도와 관련이 있어 이에 대한 관심이 필요하다. 또한 LDL-C 만으로는 CVD 위험도를 완벽하게 예측할 수 없는 잔여 CVD 위험도가 있는데 LDL 입자의 크기와 숫자, non-HDL-C 및 apo B 농도를 측정함으로써 CVD 위험도 예측 능력을 높일 수 있어 치료가 필요한 지표로 인정받고 있다. 이중 non-HDL-C 농도는 쉽게 계산할 수 있는 지표라서 사용을 권하고 있으나, apo B의 경우 검사가 보편화되지 않은 단점이 있고, LDL 입자의 크기 측정은 검사가 어렵고 표준화되지 않아 권고되지 않고 있다.
　ATP III 치료지침은 LDL-C을 일차 치료 목표로 하고 목표 수치 이하로 낮춘 후에, 대사증후군이 동반되었거나 TG 농도가 200 mg/dL 이상이면 non-HDL-C을 이차 목표로 하고 이에 대한 치료를 권하고 있다. 그러나 TG 농도에 대한 치료 목표 수치는 제시하지 않고 있다. 2009년도 미국당뇨병학회의 표준치료에 대한 position statement는 당뇨병 환자에서 바람직한 혈청 TG 농도 및 치료 목표를 150 mg/dL 미만으로 규정하고 있다.
　2008년에 발표된 미국당뇨병학회와 American College of Cardiology 재단의 consensus conference report는 TG가 높고 HDL-C 값이 낮더라고 우선 LDL-C 값을 목표를 달성하기 위한 치료가 우선이며 제2형 당뇨병 및 대사증후군과 같이 작은 LDL 입자가 있을 가능성이 높은 환자의 경우에는 non-HDL-C과 apo B을 측정하고, 목표 수치 이하의 값을 유지할 것을 권하고 있다. Apo B는 non-HDL-C 목표가 100 mg/dL 이하이면 80 mg/dL 이하가 되도록 해야 하며, non-HDL-C 목표치가 130 mg/dL 이하인 환자의 경우에는 90 mg/dL 이하가 되도록 치료할 것을 권하고 있다. 이러한 치료 방침은 2009년도 미국당뇨병학회의 당뇨병의 표준치료에 대한 position statement에도 일부 반영되었다.

항혈소판제는 모든 환자에게 투여하는 것이 좋은가?

	김 인 주 부산의대 교수 부산대병원 내분비대사내과

　당뇨병 환자의 가장 흔한 사망 원인은 심혈관질환이다. 당뇨병은 관상동맥질환, 뇌경색, 말초혈관질환의 위험을 2~4배 증가시킨다. 당뇨병에서 심혈관질환은 죽상경화반의 파열, 혈소판 응집, 혈전생성 등이 원인이 되어 발생하는 허혈성 심혈관질환이다. 당뇨병에서는 혈소판과 내피세포의 기능 및 혈액응고와 혈전용해 기능 등 혈관과 혈류의 내구성을 유지시키는 여러 체계에 이상이 초래된다. 그러므로, 비정상적인 혈소판의 기능을 조절할 수 있는 항혈소판제 치료가 당뇨병성 심혈관질환의 예방에 효과적일 것으로 기대된다.

당뇨병 환자에서 항혈소판제의 알려진 효과

　1. 심혈관질환 일차예방
　 당뇨병 환자에서 일차예방 목적으로 저용량의 아스피린 투여를 권장하는 것은 U.S. Physicians" Health Study (USPHS; N Engl J Med, 1989), Early Treatment of Diabetes Retinopathy Study (ETDRS; JAMA, 1992), Hypertension Optimal Treatment study (HOT; Lancet, 1998), 및 Primary Prevention Project (Lancet, 2001) 등 4개의 대규모 임상연구 결과가 기반이 되었다.
　5년간 325 mg/day의 아스피린을 격일로 투여한 USPHS 연구에서 전체 22,701명 중 533명의 당뇨병 환자에서 아스피린 투여군이 위약군에 비해 심근경색증 발병률이 적었다.
　한편 ETDRS에서는 아스피린 투여 시 망막이나 초자체의 출혈이 더 악화되지는 않았고, 심근경색증의 위험도는 28% 감소하였다. 또한, HOT 연구에서 고혈압 환자 18,790명 중 1,501명의 당뇨병 환자에서 75 mg/day의 저용량 아스피린이 혈압조절 효과에 추가로 심혈관질환 위험을 15% 줄였다고 하였다.
이와 반대로 당뇨병 환자에서 항혈소판제의 심혈관질환 예방 효과가 떨어진다는 보고들도 있다. 2002년에 보고되었던 메타분석에 의하면 major cardovascular event에 대한 위험율이 7% 감소되었지만 통계적 의미가 없었다고 하였고, 2008년에 발표되었던 POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes) 연구에서도 aspirin에 의한 일차예방 효과를 보여주지 못하였다.
　2008년 12월 JAMA에 발표된 artherosclerotic event가 없었던 2,539명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 시행한 연구에 따르면 atherosclerotic event에 대해서는 통계적 의미는 없으나 20%의 위험률 감소를 보였고, subgroup analysis에서 65세 이상의 환자에서 borderline significant benefit을 보였으며, secondary end point 중에서 coronary 및 cerebrovascular mortality에서 통계적으로 의미있는 결과를 보였다. 그러나, aspirin은 GI bleeding과 retinal hemorrhage의 위험도를 증가시켰다.

　2. 심혈관질환 이차예방
　당뇨병 환자의 심혈관질환 이차예방에 주로 아스피린과 thienopyridine계 약물을 사용하며, 급성 관동맥증후군 환자에서는 정맥주사용 GP IIb-IIIa 수용체 차단제를 사용할 수 있다.

　1) 아스피린
　이차예방에 관한 중요한 메타분석인 ATC (Antithrombotic Trialists" Collaboration)에 의하면 75~150 mg/day의 저용량 아스피린 투여효과가 고용량의 투여효과와 차이가 없었고, 출혈로 인한 부작용은 더 적었다. 또한, 이 연구에서 212,000명 중 4,500명의 당뇨병 환자를 재분석하였을 때 항혈소판제를 투여한 군이 위약군에 비해 심혈관질환 발생빈도가 적었다(19.3% vs. 23.5%, p＜0.01).

　2) Thienopyridine: ADP 수용체 길항제
　Ticlopidine과 clopidogrel은 thienopyridine 계통의 항혈소판제로 혈소판의 퓨린계 수용체(P2Y1)에 ADP가 부착하는 것을 방해한다. 이 약제들이 P2Y1 수용체를 차단하면 ADP가 매개하는 혈소판 응집이 억제되고 GP IIb-IIIa 수용체의 활성도 감소되어 결국 피브리노겐의 부착이 저해된다.

　(1) Ticlopidine
　Ticlopidine은 1990년 TIMAD 연구 결과 당뇨병성 비증식성 망막증이 있는 435명의 환자 중 67%에서 microaneurysm 진행을 감소시킨다고 하였으나, ETDRS 연구에서는 망막증의 진행을 막지는 못했다고 보고되어 아직 논란의 여지가 있다. 이 약제는 골수기능을 억제하여 심각한 백혈구감소증이나 무과립구증, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)를 유발할 수 있으므로, 치료 첫 3개월간 혈액소견을 면밀히 관찰해야 한다.

　(2) Clopidogrel
　CAPRIE 연구에서 대상 19,185명 중 당뇨병 환자 3,866명에 대한 결과에서 아스피린보다 clopidogrel이 심혈관질환 발생을 감소시키는 효과가 큰 것으로 보고되었다(incidence: 15.6 vs. 17.7%, p=0.042). CURE (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) 연구에서는 불안정성 협심증 환자나 non-Q-심근경색증에서 clopidogrel과 아스피린을 병용투여한 군과 아스피린을 단독 투여한 군을 비교하였는데, 9개월간 추적결과 병용투여군이 심혈관질환 위험을 20% 감소시켰다. 병용투여군에서 아스피린 단독군에 비해 심한 출혈이 많았으나 (3.7 vs. 2.7%) 생명의 위험을 초래하는 출혈의 증가는 없었다.

　(3) GP IIb-IIIa 수용체 차단제
　GP IIb-IIIa 수용체 차단제는 혈소판의 피브리노겐 결합부위를 차단함으로써 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 위험을 감소시킨다. 당뇨병이 있는 급성 관동맥증후군 환자 6,458명을 대상으로 한 6개 연구(PRISM, PRISM-PLUS, PARAGON A, PARAGON B, PURSUIT, GUSTO)를 메타분석하였을 때 정맥주사용 GP IIb-IIIa 수용체는 당뇨병 환자의 심혈관질환 발생 30일째 사망률을 감소시켰다 (6.2 vs. 4.6%, p=0.007).
　사망률 감소는 경피적 관동맥 시술을 시행한 1,279명의 당뇨병 환자를 분석했을 때 더 뚜렷했고, 당뇨병이 없는 22,000명에서는 생존율 증가가 없었다.
　2009년 초에 발간된 미국 당뇨병학회의 표준 치료 지침에 제시된 항혈소판 제제 치료 권고안은 그림 7과 같다.

　당뇨병 환자와 죽상경화성질환을 경험한 환자들은 심근경색증, 뇌경색, 혈관질환으로 인한 사망의 고위험군이다. 당뇨병 환자들은 혈소판과 혈액응고 체계에 결함이 있는데 특히 혈소판 응집이 혈전생성을 가속화시키므로 항혈소판제 치료가 필요하다.
　ATC 메타분석 결과 당뇨병 환자에서 이차예방을 위한 아스피린의 효과가 입증되었고, 심혈관질환 고위험요인을 가진 당뇨병의 경우에도 일차예방을 위해 권장하게 되었다. ADP 수용체 차단제인 clopidogrel은 CAPRIE와 CURE 연구를 근거로 아스피린과 더불어 심혈관질환의 위험률을 낮추는 약제로 인정받았다.
　최근까지의 연구들을 종합해보면 아스피린 저항성이나 아스피린 치료 실패의 경우 당뇨병 환자에서도 clopidogrel 단독투여나 추가투여를 고려할 수 있겠고, 현재 진행중인 ASCEND (A Study of Cardovascular Events in Diabetes, International Standard Randomized Controlled Trial)과 ACCEPT-D (Aspirin and Simavastatin Combination Forcardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes)에서 당뇨병 환자에서의 치료 결과가 분석되면 더 많은 정보를 얻을 수 있을 것이다.
　현재까지의 자료들을 근거하여 판단할 때 아스피린을 비롯한 항혈소판제의 심혈관질환의 예방 효과는 심근경색증에서 약 30%, 뇌졸중에서 약 20%의 감소효과로 요약될 수 있다. 하지만 일차예방과 이차예방에 따른 차이, 당뇨병과 비당뇨병 환자에 따른 차이 및 항혈소판제의 저항성, 인종간 투여방법 및 용량 차이, 항혈소판제 복합 투여 시 부작용 및 비용측면 등에 따른 입장은 아직 명확하게 결론짓기에는 무리가 있다.
　그러므로, 성인 당뇨병 환자에서 아스피린 정도의 항혈소판치료는 부작용이나 금기사항 및 저항성 등의 문제가 아니라면 광범위하게 적용하는 것에 큰 무리는 없다고 생각되지만, 다른 고가의 항혈소판제의 경우라면 일차 및 이차예방의 여부에 따라서 이해 득실을 충분히 고려하고, 환자의 특성을 고려한 개별화된 전략이 필요할 것이다.

정리·메디칼라이터부
문의·우혜승 과장(hswoo@mmkgroup.co.kr)