제일엔도내과의원

제2형 당뇨병 치료에 있어
인크레틴 호르몬의 역할과 DPP-4 효소의 억제

　제2형 당뇨병 환자가 날로 급증하여 현재 국내에서만 최소 200만 최대 500만 명의 환자가 있는 것으로 추산되는 가운데, 최근 소개되어 진료 현장에서 적용되고 있는 인크레틴 호르몬 기반의 치료법 특히 DPP-4 억제제에 대한 관심이 높아지고 있다. 글리타존 계열 이후 무려 7년 만에 소개된 제2형 당뇨병에 대응하는 새로운 약제란 점과 더불어, 기존 약물에 compatible한 효과는 물론 환자들이 당뇨병 치료 과정에서 겪어온 저혈당, 체중증가 등 부작용을 줄였다는 점이 특히 관심의 대상이다. 이 계열의 약물이 실제로 장기적인 안전성은 물론 심혈관계 질환 예방에 있어서도 긍정적인 작용을 할지에 대한 관심과 계속되는 연구 노력은 어쩌면 당연하다.
여기서는 최근 방한한 인크레틴 호르몬 관련 연구의 권위자인 코펜하겐 대학의 캐롤린 F. 디컨 박사가 국내 유수의 병원에서 진행한 "제2형 당뇨병 치료에 있어 인크레틴 호르몬의 역할과 DPP-4 효소의 억제"라는 제목의 강연의 주요 내용을 정리했다. 이를 통해 현재까지 나온 인크레틴 호르몬과 DPP-4 억제제 관련 연구결과들을 정리하고 약제의 장기적인 유용성 여부를 가늠해 보는 기회로 삼고자 한다 <편집자 주>.

캐롤린 F. 디컨(Carolyn F. Deacon) 박사
현 코펜하겐 대학(Univ. of Copenhagen) 생의과학부 선임교수
현 Open Physiology Journal 편집위원회 멤버
현 유럽당뇨병학회(the European Association for the Study of Diabetes) 멤버 등
※주요 연구분야: 장관 호르몬(GLP-1, GLP-2, GIP, PYY, 글루카곤)의 대사작용, 인크레틴 호르몬의 생리학, 인크레틴 호르몬/GLP-1 유사체/DPP-4 억제제의 치료 적용 등

인크레틴 호르몬의 역할과 제2형 당뇨병 환자에서의 인크레틴 기능 저하

　제2형 당뇨병은 다양한 원인에 의해 발생되는데, 여기에는 베타세포 기능 손상, 베타세포 질량 감소, 적절하지 못한 글루카곤 분비, 식후 고혈당, 과식이나 비만, 대혈관 합병증, 인슐린 저항성 등이 포함된다. 인크레틴 호르몬 특히 GLP-1은 혈당 의존적으로 인슐린 분비 및 생합성과 글루카곤 분비를 조절하고 베타세포 기능을 향상시킴은 물론, 높은 농도에서는 식욕을 조절하여 음식섭취 및 체중을 감소시키는 다양한 기능을 담당하고 있다.
　제2형 당뇨병 환자에서 이러한 인크레틴 호르몬의 효과가 저하되는 경향이 관찰되는데, 특히 당뇨병 유병기간이 길고 혈당 조절이 잘 안되는 경우 이러한 저하 현상은 더욱 두드러진다. GLP-1 분비가 줄어드는 것은 물론 GLP-1에 대한 베타세포의 민감도가 감소하여 나타나는 결과이다.
　이렇게, 줄어든 인크레틴 호르몬의 효과를 높이기 위하여 외부에서 GLP-1 호르몬을 주입하는 방법이 시도되었지만(Diabetes 1995년 발표, Deacon 박사 등 연구), GLP-1은 체내에서 DPP-4라는 효소에 의해 대부분 대사되고 약 10%만이 활성형으로 유지된다는 단점이 밝혀졌다.
　당뇨병 환자에서의 감소된 인크레틴 효과를 증강시켜 주기 위한 치료법으로 DPP-4 효소에 의해 불활성화되지 않는 GLP-1 아날로그(인크레틴 유사체)와 DPP-4 효소 자체를 억제하는 경구형 제제가 현재까지 소개되어 있다.
　DPP-4 효소는 소장, 신장, 간, 췌장 등에 광범위하게 자리하면서 GLP-1, GIP 등 인크레틴 호르몬을 비활성화시키는 작용을 한다.

DPP-4 억제제: 아시아인에서 더 강력한 효과

　여기서 DPP-4 억제제의 개념과 기대효과에 대해 알아보자. DPP-4 억제제는 이 효소가 인크레틴 호르몬을 비활성화시키는 기전을 방해하여, 인크레틴 호르몬 본연의 혈당 조절 기능이 원활하게 작동될 수 있도록 돕는 역할을 한다. 일반적인 당뇨병 치료제들의 효과는 거의 베이스라인 HbA1C 레벨과 연관되어 있으며, 베이스라인 HbA1C가 높은 환자일수록 혈당 강하치가 높게 나타나는 선형의 상관관계가 있다. DPP-4 억제제의 경우 여타 당뇨병 치료제와 비슷한 양상을 보이며, 효과 또한 compatible한 것으로 나타나고 있다.
　효과 발현의 측면에서도 DPP-4 억제제의 효과는 빠르게 발현되며, DPP-4 억제제 중 최초로 허가를 받은 시타글립틴으로 24주간 총 473명의 환자를 대상으로 연구(Aschner et al., Diabetes Care 2006) 한 결과 위약대비 평균 0.79%의 HbA1C 강하효과를 보였다.
　연구 대상 환자군이 동양인이었을 경우 효과는 더 우수하다. 일본인 150명을 대상으로 한 연구(Nonaka et al, Diabetes Res Clin Pract 2006)에서는 12주간 위약대비 1.05%, 중국, 인도, 한국 환자 연구(Mohan et al, Diabetes Res Clin Pract 2009)에서 시타글립틴은 18주간 위약대비 평균 1.0% (한국환자만의 경우 1.37%)의 HbA1C 강하효과를 입증했다. 한국 등 3개국 환자 대상연구에서는 시타글립틴의 베타세포 기능과 관련한 지표(insulinogenic index & disposition index)가 18주 후 뚜렷하게 개선되는 모습도 보였다.

DPP-4 억제제와 메트포민 병용투여의 기전상의 장점과 연구결과

　시타글립틴은 메트포민, 글리타존 계열, 설포닐우레아 등과의 병용투여에서도 일관적인 추가 HbA1C 강하효과를 보이는 것이 특징이다. 특히 메트포민과의 병용이 주는 혜택에 대한 데이터들은 주목할만 하다. 메트포민과 시타글립틴을 각각 혹은 함께 건강한 사람에게 투여했을 경우, 식후 분비되는 GLP-1 가운데 활성 GLP-1의 농도가 시타글립틴 혹은 메트포민 투여시 대조군 대비 2배 가량, 메트포민과 시타글립틴 병용투여시 대조군 대비 4배 가량 증가하는 것을 볼 수 있다(Migoya et al. EASD, 2007, Oral Presentation O-111).
　메트포민과 DPP-4 억제제를 함께 사용할 경우 제2형 당뇨병 환자에게서 나타나는 세가지의 주된 결함(베타세포 기능저하, 인슐린 저항성, 간에서의 글루코스 과다생산)을 함께 해결하는 장점이 있다.
　DPP-4 억제제는 활성 인크레틴을 증가시키고 베타세포 기능을 향상시켜 인슐린 합성 및 분비를 증가시키고, 간접적으로는 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하여 간에서의 글루코스 과다생산을 줄여준다. 메트포민은 알려진 바대로 인슐린 저항성을 낮춰주고, DPP-4 억제제보다 더 직접적으로 간에서의 글루코스 생산을 억제해 준다. 두 약제의 동시 투여는 이렇게 상호보완적으로 당뇨병의 주요 결함들을 개선하여 혈당 강하에 좋은 결과를 나타낸다.
　두 약제가 병용투여됨으로써 HbA1C 등 중요지표를 뚜렷하게 개선함은 여러 차례 증명이 되었으며, 최근의 미국당뇨병학회(ADA) 연례회의에서 발표된 바에 의하면 두 약제의 병용을 초기요법으로 사용했을 경우 위장관계 부작용이 메트포민 단독투여에서보다 오히려 낮게 나타나는 등 우수한 safety profile (Reasner et al; ADA 2009, poster 610-P)을 나타내기도 했다고 보고했다.

DPP-4 억제제의 안전성

　DPP-4 억제제, 특히 시타글립틴의 안전성에 대한 논의는 어디까지 와 있을까. 지난 2008년 10월에 EASD를 통해 발표된 시타글립틴의 2년까지의 임상 시험을 포함한 안전성 분석 데이터에서 시타글립틴 투여군과 비투여군(non-exposed)간의 안전성 프로파일에 있어 큰 차이가 없는 것으로 나타난다. 18주부터 2년까지 진행된 시타글립틴의 12개 대규모 2상/3상 연구들의 결과를 시타글립틴을 100mg 투여한 환자군(3,415명)과 시타글립틴이 투여되지 않은 나머지 모든 환자군(2,724명, placebo 및 다른 당뇨병 치료제 포함)으로 나눠 비교분석한 결과, 시타글립틴 투여군은 구역 혹은 위장관계 부작용, 감염 등의 부작용 및 이상반응 면에서 차이가 없었다. 저혈당은 오히려 설포닐우레아 투여군보다 케이스가 적었다.
　최근 제기된 DPP-4 억제제와 췌장염 간의 상관관계의 가능성에 대해서도, 2009년 미국당뇨병학회에서 GLP-1을 이용한 치료법이 췌장염을 증가시키지 않았다는 동물실험 결과가 보고되는 등, 현재 여러 실험이 진행되고 있는 상황에서 췌장염과 GLP-1 치료에 대한 관계는 아직 정확하게 정립되지 않은 상태이다

판단은 이르지만 심혈관계 질환 감소의 가능성도…대규모 임상 진행중

　BMC Endocr Disord. 2008년판에는 시타글립틴의 심혈관계 이상반응에 대한 분석이 소개되어 눈길을 끈다. 논문에 따르면 시타글립틴이 투여된 그룹에서는 2.0%가 허혈성 심질환 이상반응을 경험한 데 비해, 시타글립틴이 투여되지 않은 나머지 군을 통틀어 보았을 때 허혈성 심질환 이상반응은 2.3%로, 통계적인 유의성은 없었으나 시타글립틴 군에서 약간 낮은 경향을 보였다. 중증 허혈성 심질환 이상반응의 경우에서도 시타글립틴 군에서 1.1%, 대조군에서 1.5%로 유의성은 없었으나 시타글립틴 투여군에서 약간 낮은 경향을 나타냈으며 치명적인 허혈성 심질환 이벤트의 경우는 시타글립틴 군에서 3명(0.09%, 허혈성 심장마비 2명, 심근경색 1명)으로 기타 군에서 7명(0.26%, 심근경색 4명, 심근 국소빈혈 1명, 심질환으로 인한 급사 2명)으로 시타글립틴 군에서 적게 나타났다.
　GLP-1의 활성형 농도 증가를 통해 시타글립틴이 급성심근경색이 발생할 경우 경색 부위의 크기를 줄여준다는 동물실험(Mocanu et al, Int Soc Heart Res Meeting, Nice June 2009, poster presentation) 결과는 심혈관계 질환 예방 가능성에 있어 참고할 수 있는 대목이다.
　DPP-4 효소 억제기전은 제2형 당뇨병 환자의 심혈관계 위험인자를 개선하는 것인가? 그 가능성을 추측할 수 있게 하는 finding들은 다음과 같다.
　전 임상을 통해 GLP-1 자체가 심혈관을 보호(eg. Bose et al Diabetes, 2005; Nikolaidis et al, Circulation 2004)하거나 심혈관계 기능을 개선(eg. Sokos et al, J Cardiac Fail 2006)할 가능성을 보고한 연구가 있으며, DPP-4 억제제 자체가 혈압(eg. Mistry et al, J Clin Pharmacol 2008; Nathwani et al, ADA 2006, 474-P) 혹은 지질(eg. Matikainen et al, Diabetologia 2006)을 적절히 감소시켜 준다는 보고 등이 그것이다. 이러한 결과들은 고무적이지만, 확신에 이르기 위해서는 장기적인 연구 데이터가 필요한 것이 사실이다.
　실제로 DPP-4 억제제가 심혈관계 합병증에 어떠한 영향을 미치는지를 평가하기 위한 장기 연구들이 진행중에 있다. 그 예로 시타글립틴의 심혈관계 합병증 발생률을 보기 위한 TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 연구가 약 30개국 1만4천명의 환자를 대상으로 진행중이다. 이 연구는 실제로 심혈관계 질환에 대한 진단을 받아(documented cardiovascular disease) 치료가 진행중인 50세 이상의 환자를 대상으로 한 것이어서, 심혈관계 합병증에 미치는 약물의 실질적인 공헌 여부를 볼 수 있는 임상으로 기대를 모은다.

"실험 대상 환자군이 동양인이었을 경우 효과는 더 우수하다. 중국, 인도, 한국 환자 연구(Mohan et al, Diabetes Res Clin Pract 2009)에서 시타글립틴은 18주간 위약대비 평균 1.0% (한국 환자만의 경우 1.37%)의 HbA1C 강하효과를 입증했으며, 시타글립틴의 베타세포 기능과 관련한 지표(insulinogenic index & disposition index)가 18주 후 뚜렷하게 개선되는 모습도 보였다."

정리·메디칼라이터부
문의·우혜승 과장(hswoo@mmkgroup.co.kr)